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Tenofovir Alafenamida: Uma nova opção de tratamento para hepatite B.

hepatologia

A hepatite B é um importante problema de saúde pública. Aproximadamente 250 milhões de indivíduos no mundo apresentam infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), sendo este um grupo de risco para o desenvolvimento de cirrose hepática, descompensação hepática e carcinoma hepatocelular1,2,3 . Globalmente, mais de 880 mil mortes ocorrem anualmente, decorrente de complicações hepáticas relacionadas à hepatite B crônica4

De acordo com dados do sistema Medicaid dos Estados Unidos, a população de portadores de hepatite B está envelhecendo. A idade dessa população aumentou de 44 para 50 anos entre os anos de 2006 e 2015. Este aumento é atribuído tanto à campanha de vacinação neonatal, responsável pela redução do número de casos novos, quanto ao avanço nas alternativas terapêuticas, com ganho na sobrevida. Assim, as comorbidades associadas para pacientes com infecção crônica pelo HBV, como hipertensão, diabetes e doença renal, tornam-se cada vez mais comuns na prática diária, sendo importante oferecer tratamento para hepatite B, seguro, não agravante dessas comorbidades2.

O objetivo do tratamento da hepatite B é a supressão da replicação viral, redução da necroinflamação dos hepatócitos e melhora no grau de fibrose, para prevenir o desenvolvimento de cirrose, descompensações hepáticas, carcinoma hepatocelular e, por último, o óbito relacionado à doença1,4,5

Atualmente, há duas classes de medicamentos disponíveis para o tratamento da hepatite B: os inibidores da transcriptase reversa análogos nucles(t)ídeos (AN) e alfapeginterferona5

A alfapeginterferona tem como vantagem o tempo limitado de terapia (48 semanas) e a ausência de risco de desenvolvimento de resistência antiviral, que está relacionada à reativação da doença e à exacerbação da hepatopatia. Entretanto, com aplicação subcutânea e associação a efeitos adversos como citopenias, distúrbios de humor e sintomas flue like, muitas vezes não é tolerada5.

Os AN [Entecavir (ETV), fumarato de tenofovir desoproxila (TDF) e tenofovir alafenamida (TAF)]  apresentam alta potência e barreira genética, elevada eficácia e bom perfil de segurança para o tratamento da hepatite B. A lamivudina, em virtude de sua baixa barreira genética, com índices de resistência de até 70% em 5 anos, não é mais uma opção de primeira linha de tratamento da hepatite B5,6. Além disso, a resistência à lamivudina aumenta a chance de resistência ao ETV em até 50% em 5 anos de uso6

Entretanto, a perda do antígeno de superfície HBsAg é rara, acontece em cerca de 13% dos indivíduos HBeAg reagente e em 1% HBeAg não reagente, após 8 anos de tratamento com os AN. Isso acontece porque o material genético do HBV não pode ser eliminado dos hepatócitos devido a persistência da ligação covalente do DNA circular do vírus com o material genético do hospedeiro, servindo como substrato para sua transcrição. Tal fato contribui para o uso prolongado dos AN, muitas vezes com duração indefinida 5,6.

No Brasil, o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT)  para Hepatite B e Coinfecções é o documento oficial que contempla as orientações terapêuticas no SUS, com última atualização em 27 de setembro de 2017. Em 2021, a Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC) emitiu Relatório de Recomendação n. 616, mostrando-se favorável a incorporação do Tenofovir Alafenamida (TAF) no rol de medicamentos do SUS e a Portaria SCTIE/MS n° 23 de 28 de maio de 2021, tornou pública a decisão de incorporar o TAF no elenco do SUS6. Como o Ministério da Saúde (MS) recebeu a primeira parcela do medicamento em janeiro de 2022, ficou decidida a antecipação por meio da nota técnica n° 122/2022 sobre os critérios de uso dos medicamentos preconizados para o tratamento da hepatite B, incluindo o TAF, até a publicação do novo PCDT6 .

O PCDT de 2017, bem como a nota técnica N° 122/2022 do MS coloca o TDF como a primeira escolha de tratamento da hepatite B, devido a sua maior potência antiviral e barreira genética, com segurança estabelecida a longo prazo e uso seguro na gestação. Sua dose é de 300mg/dia, ingerido com ou sem alimentos e é necessário ajuste de dose para a função renal. O ETV é a segunda opção terapêutica, é indicado quando se deve evitar o TDF. A dose padrão é 0,5mg/dia, via oral, em não cirróticos ou cirróticos Child A, sendo ingerida em jejum. É a primeira escolha em cirróticos Child B ou C, na dose de 1mg/dia. Há necessidade de ajuste de dose para disfunção  renal 5

No plasma, o TDF é metabolizado para tenofovir (TFV), que nos hepatócitos é transformado em seu metabólito ativo, o difosfato de tenofovir (TFV-DP). A inibição potente da replicação do HBV ocorre quando a transcriptase reversa do HBV incorpora o TFV-DP em seu DNA, resultando no término de sua cadeia1. No entanto, a exposição prolongada aos níveis elevados de TFV na circulação sanguínea está associada com toxicidade renal e óssea a longo prazo1-4 e, por isso, a nota técnica do MS traz o TAF como nova alternativa terapêutica.

O TAF, na dose de 01 comprimido de 25mg/dia, proporciona uma concentração sérica 90% menor de TFV em relação ao TDF, configurando maior estabilidade plasmática e sem reduzir a concentração do metabólito ativo nos hepatócitos1-4

Foi observado em ensaios clínicos de fase 3 uma redução dos efeitos tóxicos renais e ósseos com o uso do TAF, sem perda de eficácia em relação a supressão da replicação viral tanto para pacientes HBeAg positivo quanto HBeAg negativo, portanto uma alternativa segura para pacientes com comprometimento da função renal ou óssea1-4. Assim, a troca de TDF para TAF, após estabelecida disfunção renal e/ou óssea é benéfica para o paciente2,4.

Por outro lado, o TAF apresenta associação com piora do perfil metabólico e ganho ponderal2,3 e, quando indicada a terapia alternativa em pacientes que não fizeram uso de lamivudina, deve-se preferir o ETV para pacientes com IMC 30, dislipidemia ou esteatose hepática grau 26.

A concentração plasmática do TAF é reduzida com o uso de medicamentos indutores da glicoproteína P, sendo contraindicada a coadministração com anticonvulsivantes, rifamicinas e erva de São João (Hypericum perforatum). Ao mesmo tempo, os inibidores dessa glicoproteína podem elevar a concentração plasmática do antiviral, não sendo recomendado o uso concomitante com itraconazol e cetoconazol6

Dessa forma, a nota técnica N° 122/2022 do MS orienta o uso de TAF para situações em que o paciente tenha contraindicação ao uso de TDF e ETV e tenha feito uso prévio de lamivudina e reservado para pacientes com maior risco de toxicidade renal ou óssea6.

 Enquanto o novo PCDT para tratamento de hepatite B e coinfecções ainda não é publicado, os médicos poderão realizar a prescrição do TAF, seguindo os critérios estabelecidos em referida nota técnica.

Escritora Mariana Alves
Revisora Dra. Rosamar E. F. Rezende

Refererências bibliográficas:

  1. Byrne R, Carey I, Agarwal A. Tenofovir alafenamide in the treatment of chronic hepatitis B virus infection: rationale and clinical trial evidence. Therap Adv Gastroenterol 2018; 11: 1-12. 
  1. Lampertico P, Buti M, Fung S et al. Switching from tenofovir disoproxil fumarate to tenofovir alafenamide in virologically suppressed patients with chronic hepatitis B: a randomised, double-blind, phase 3, multicentre non-inferiority study. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020; 5: 441-453. 
  1. Chan HLY, Fung S, Chuang H-L et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2016; 1:185-195. 
  1. Kaneko S, Kurosaki M, Tamaki N et al, Tenofovir alafenamide for hepatitis B virus infection including switching therapy from tenofovir disoproxil fumarate.  J Gastroenterol Hepatol 2019;34:2004-10. 
  1. Brasil. Ministério da Saúde. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) de Hepatite B e Coinfecções. Brasília, 2017. Disponível em: http:// www. www.aids.gov.br.
  1. Brasil. Ministério da saúde. Nota Técnica n° 122/2022- CGAHV/.DCCI/SVS/MS de 08 de março de 2022. Critérios para o uso de tenofovir alafenamida (TAF) e orientações provisórias acerca do tratamento da hepatite B, no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS). Disponível em: http://www.aids.gov.br/pt-br/legislacao/nota-tecnica-no-1222022-cgahvdccisvsms 
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