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Quando indicar fibratos no tratamento da Colangilite Biliar Primária?

gastroenterologia

A colangite biliar primária é uma doença hepática colestática crônica caracterizada por inflamação dos ductos biliares interlobulares que, sem intervenção, leva à fibrose e, muitas vezes, à cirrose. 

O tratamento com ácido ursodesoxicólico (UDCA) melhorou a sobrevida livre de transplante, porém, mais de um terço dos pacientes com CBP não respondem ao UDCA isoladamente e apresentam maior risco de progressão da doença para cirrose e insuficiência hepática. Devido esse motivo, diversas terapias têm sido propostas com intuito de melhorar a sobrevida desses pacientes. A terapia complementar com fibratos demonstrou aprimorar as respostas ao tratamento com UDCA em pacientes refratários. 

Os fibratos são agonistas do receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR) e são aprovados pela FDA para o tratamento da dislipidemia. Os PPARs são uma família de fatores de transcrição dependentes de ligantes composta pelos subtipos α, δ, e γ. Cada um deles tem papéis pleiotrópicos distintos na modulação da homeostase de energia, lipídios, colesterol e ácidos biliares. Nesse sentido, foi demonstrado que a ativação do PPAR é capaz de modular o metabolismo dos ácidos biliares devido à ativação de genes envolvidos na síntese e transporte dos ácidos biliares. Fenofibrato e pemafibrato e bezafibrato demonstraram melhorar a resposta ao tratamento com UDCA em vários ensaios clínicos randomizados não controlados. O prurido também melhorou significativamente em indivíduos com CBP e colangite esclerosante primária (CEP) tratados com bezafibrato. 

No Brasil, foi realizado um estudo para avaliar a resposta bioquímica a longo prazo com diferentes fibratos em indivíduos com CBP que não responderam ao UDCA. A população do estudo incluiu adultos (≥18 anos) diagnosticados com CBP entre 1992 e 2019 em 28 centros de hepatologia. O diagnóstico de CBP foi considerado em pacientes que preencheram pelo menos dois dos três seguintes critérios diagnósticos conforme recomendado pela Associação Americana para o Estudo de Doenças do Fígado: 1) sorologia positiva para anticorpos antimitocondriais (AMA) ou anticorpos antinucleares (ANA); 2) aumento persistente da fosfatase alcalina (FA); e 3) histologia hepática compatível com CBP. 

Desses pacientes, os que não responderam ao UDCA após 1 ano de tratamento foram incluídos neste estudo. Dados sobre enzimas hepáticas, incluindo alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), gama-glutamil transferase (GGT) e fosfatase alcalina (FA), foram coletados na linha de base, 12 e 24 meses após a terapia complementar com fibrato.

Foi considerada dose diária padronizada de UDCA para tratamento de CBP de 13-15 mg/kg de peso corporal. A ausência de resposta ao UDCA foi determinada utilizando um dos seguintes critérios: Barcelona, Paris 1 e 2, Toronto, Rotterdam e ensaio POISE em diferentes períodos. A duração do acompanhamento foi definida como o intervalo entre o diagnóstico e a última consulta ou a data do transplante ou óbito. A CBP avançada foi definida pela presença de fibrose moderada a grave (estágio Ludwig III ou IV) na histologia hepática (quando disponível) ou evidência clínica de cirrose. Todos os pacientes com cirrose eram Child-Pugh A e tinham doença compensada.

Dos 482 pacientes brasileiros com CBP analisados, 59 pacientes com resposta inadequada ao UDCA receberam terapia complementar com fibratos. 27 destes tiveram resultados pareados de enzimas hepáticas no início e 1 e 2 anos após o tratamento com bezafibrato (n = 9 pacientes) ou ciprofibrato (n =18 pacientes) e foram incluídos nesta análise. Todos os pacientes eram mulheres, com idade média ao diagnóstico de 48 anos. Baseado em achados histológicos ou clínicos e laboratoriais, 29,6% deles tinham doença avançada. O tempo médio de tratamento com UDCA antes da terapia complementar com fibratos foi de 19,7 meses. Todos os pacientes foram acompanhados por um período médio de 67 meses. A dose média de bezafibrato foi de 360mg/dia, enquanto a do ciprofibrato foi de 100 mg/dia. Dois (7,4%) pacientes morreram e 1 (3,7%) necessitou de transplante de fígado no percurso.

A proporção de não respondedores ao tratamento inicial com UDCA apresentou maior redução de enzimas canaliculares após 1 ano de tratamento com fibratos, atingindo valores mais baixos aos 24 meses. Os níveis de FA diminuíram em 59,4% dos pacientes após 12 meses e em 66,7% após 24 meses. A terapia combinada resultou em uma diminuição estatisticamente significativa de AST e FA somente após 2 anos, enquanto GGT melhorou significativamente no primeiro ano de tratamento. 

Neste estudo, foi visto que mais da metade daqueles pacientes com CBP previamente não responsivos ao UDCA tiveram resposta bioquímica após 1 ano de terapia adicional com ciprofibrato ou bezafibrato. 

A maioria dos pacientes com CBP foi tratada com ciprofibrato, porque este medicamento atualmente é oferecido gratuitamente pelo Sistema Único de Saúde (SUS) para o tratamento da dislipidemia. 

Este foi o primeiro relato sobre o uso de ciprofibrato em indivíduos com CBP, sugerindo que a resposta ao tratamento não se restringe ao bezafibrato ou fenofibrato e pode ser devido a um efeito de classe. 

Recentemente, a combinação de UDCA com bezafibrato foi associada a menor mortalidade ou necessidade de transplante hepático. Em contraste com o estudo BEZURSO, que apresentou redução de até 60% na FA após 3 meses de terapia complementar com bezafibrato, a resposta bioquímica no presente estudo foi muito mais lenta, com apenas 21,4% de redução de FA após 2 anos de terapia complementar com fibratos. 

Os mecanismos pelos quais os fibratos podem reduzir marcadores bioquímicos de colestase ainda não estão claros, mas estudos experimentais mostraram que eles podem ter diferentes papéis na regulação da síntese e secreção de ácidos biliares (AB).

O estudo tem limitações, incluindo seu desenho retrospectivo, falta de dados sobre efeitos adversos e número limitado de pacientes. 

Em resumo, os novos estudos suportam a eficácia do fibrato como medicamento complementar no tratamento de CBP naqueles pacientes com resposta inadequada com uso de UDCA isolado. Embora ainda sejam necessários novos estudos, essa investigação fornece uma nova e possivelmente mais barata alternativa para o tratamento desses pacientes, uma vez que o ciprofibrato parece ser tão eficaz quanto o bezafibrato. 
Escrito por Luiza Baroni
Revisado por Dra. Rosamar E. F. Rezende

Referências:

Goet JC, Hirschfield GM. Guideline review: British Society of Gastroenterology/UK-PBC Primary Biliary Cholangitis treatment and management guidelines. Front Gastroenterol 2019;10:316-319. doi: 10.1136/flgastro-2018-101109.

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SHAH, Raj A.; KOWDLEY, Kris V. Current and potential treatments for primary biliary cholangitis. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020; 3: 306-315.doi.org/10.1016/S2468-1253(19)30343-7

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