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Paxlovid® (nirmatrelvir/ritonavir): o primeiro antiviral aprovado para uso na Covid leve no Brasil

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Paxlovid® (nirmatrelvir/ritonavir): o primeiro antiviral aprovado para uso na Covid leve no Brasil

Aprovado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), em 30 de março de 2022, para uso emergencial temporário, o Paxlovid® (nirmatrelvir + ritonavir), da farmacêutica Pfizer, é o primeiro antiviral oral aprovado para uso na Covid leve no Brasil.1 O medicamento chega como opção terapêutica contra a infecção pelo SARS-CoV-2 com o objetivo de prevenir internações, complicações e mortes pela doença.2 No cenário internacional, o Paxlovid® já conta com aprovação para uso emergencial nos Estados Unidos, União Europeia, Austrália, Canadá, China, Japão, Reino Unido, entre outros.3

A pandemia de Covid-19 registra até o momento cerca de 525 milhões de casos mundialmente, com mais de 6 milhões de mortes contabilizadas.4 Apenas no Brasil, são mais de 30 milhões de casos registrados, com aproximadamente 666 mil óbitos.4 Além disso, mesmo naqueles que sobrevivem, há uma alta incidência de sequelas pós-infecção e, principalmente, pós-internação em unidade de terapia intensiva, representando alto custo para os sistemas de saúde.2 Tendo em vista esse cenário, o desenvolvimento de terapêuticas eficazes e seguras capazes de impedir a progressão da doença para estados de maior gravidade, reduzir hospitalizações e mortes, reduzir o tempo de sintomas e taxa de transmissão torna-se necessário.3,5

O nirmatrelvir é um inibidor da principal protease do SARS-CoV-2, a 3-chymotrypsin-like cysteine protease enzyme, também conhecida como Mpro, que é fundamental no processo replicativo do vírus.5 A droga é altamente específica para o SARS-CoV-2, visto que esta protease do vírus não possui homólogos com proteases humanas.5  O ritonavir, por sua vez, já conhecido como medicamento da classe dos inibidores de protease no tratamento da infecção pelo HIV, é administrado de forma combinada com o nirmatrelvir, de modo a aumentar seus níveis séricos, através da inibição da CYP3A4, enzima que metaboliza o nirmatrelvir.2

Até o momento, o EPIC-HR é o único ensaio clínico randomizado, duplo cego, controlado por placebo, de fases 2-3, que avaliou a eficácia e segurança do Paxlovid® no tratamento da Covid-19 em adultos não hospitalizados (doença leve à moderada) e com alto risco de agravamento.5 Neste estudo multicêntrico, realizado em 21 países, foram selecionados 2.246 pacientes, dos quais 1.120 receberam a combinação de 300mg de nirmatrelvir e 100mg de ritonavir, a cada 12 horas, por 5 dias, enquanto os demais 1.126 receberam o placebo. O desfecho primário foi hospitalização ou morte relacionados ao Covid-19 até o 28º dia.5

Critérios de inclusão no estudo foram idade acima de 18 anos, infecção confirmada pelo SARS-CoV-2, início de sintomas há não mais que cinco dias, presença de pelo menos um sinal ou sintoma e presença de um ou mais fatores de risco dentre os seguintes: diabetes, sobrepeso, doença pulmonar crônica, hipertensão, doença renal crônica, anemia falciforme, idade acima de 60 anos, tabagismo, câncer ativo, doença ou tratamento imunossupressor, distúrbio do desenvolvimento neuromotor. Já os critérios de exclusão foram: diagnóstico confirmado ou hospitalização prévia por Covid-19, hospitalização dentro de 48 horas após a randomização, histórico de recebimento de plasma convalescente de SARS-CoV-2, gestantes ou lactantes, infectados pelo HIV, doença hepática ativa, doença renal crônica moderada a severa, infecção sistêmica ativa, cirurgia com risco à vida nos últimos 30 dias e comorbidade com necessidade de hospitalização nos últimos 7 dias.5 Do total de pacientes do estudo, 61% apresentavam 2 ou mais comorbidades.2,5

Os resultados do EPIC-HR apontaram para uma redução de risco relativo de hospitalização ou morte de 89,1% no grupo tratado até o 3º dia do início de sintomas; até o 5º dia, a redução de risco relativo foi de 87,8%.5 Houve um total de 13 óbitos durante o estudo, todos no grupo placebo.5 As análises de subgrupos também foram consistentes com os resultados.2,5 Não houve diferença significativa de eventos adversos entre os grupos, sendo a disgeusia e a diarreia os que apareceram de forma mais frequente no grupo nirmatrelvir/ritonavir.5

 De acordo com a avaliação da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (Conitec), as evidências de eficácia e segurança do nirmatrelvir/ritonavir apresentadas foram consistentes com a sua proposta de redução do risco de hospitalização e mortes.2 Também houve julgamento positivo quanto a sua custo-efetividade. Dessa forma, foi estabelecido o parecer favorável à incorporação da medicação ao SUS.2 

Cuidados devem ser tomados em pacientes com insuficiência renal moderada (TFGe 30-59 mL/min), para os quais a dose do nirmatrelvir deve ser reduzida pela metade.1,2 Na insuficiência renal grave (TFGe < 30 mL/min), a dose apropriada ainda não foi estabelecida, por conseguinte não sendo recomendada a droga nesses casos.1,2 O mesmo acontece na insuficiência hepática grave (Child C).1 Atenção especial também deve ser dada às possíveis interações com outras drogas metabolizadas pelo CYP3A4, caso de alguns imunossupressores, como o tacrolimo.2 Nos pacientes com HIV e que já utilizam o ritonavir, este deve ser mantido durante o uso do Paxlovid®.2 Em contrapartida, este não deve ser utilizado naqueles com controle inadequado da infecção pelo HIV, devido ao potencial risco de desenvolvimento de resistência aos inibidores de protease decorrente de monoterapia com o ritonavir.2 

Apesar da autorização da ANVISA para uso emergencial do nirmatrelvir/ritonavir para tratamento da Covid-19 em adultos que não requerem oxigênio suplementar e apresentam alto risco de progressão para doença Covid-19 grave, a Conitec estabeleceu que a incorporação deste novo tratamento, por ora, ocorrerá apenas para pacientes com idade maior ou igual a 65 anos e imunocomprometidos com idade a partir de 18 anos, que se enquadram nos critérios acima (não estar hospitalizado e possuir risco elevado de evolução grave).1,2 A posologia indicada é a mesma utilizada no EPIC-HR.2,5 Já a avaliação de eficácia do Paxlovid® para populações de baixo risco de agravamento, entre elas indivíduos vacinados, ainda está em andamento através do estudo EPIC-SR.2

Escritor Flávio P. Brandt
Revisor Dr. Alexandre Barbosa Naime

Referências:

  1. Agência nacional de vigilância sanitária – ANVISA. Solicitação de autorização temporária de uso emergencial, em caráter experimental, do medicamento Paxlovid (nirmatrelvir + ritonavir). Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda. Brasília; Mar 2022.
  2. Conitec. Nirmatrelvir/ritonavir para pacientes infectados por SARS-CoV-2 não hospitalizados e de alto risco. Ministério da Saúde. Brasília; Mai 2022.
  3. Lamb YN. Nirmatrelvir plus ritonavir: first approval. Drugs. 2022;82:585-591.
  4. COVID-19 Data Repository by the Center for Systems Science and Engineering (CSSE) at Johns Hopkins University [Internet]. 2022. Acesso em: 21 Mai 2022; Disponível em: https://github.com/CSSEGISandData/COVID-19
  5. Hammond J, et al. Oral nirmatrelvir for high-risk, nonhospitalized adults with Covid-19. NEJM. 2022;386(15):1397-1408.
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